Tháng 12/1975, Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Lao động Việt Nam ra Nghị quyết về việc điều chỉnh hợp nhất một số tỉnh ở miền Nam, trong đó 02 tỉnh Sa Đéc và Kiến Phong được dự kiến sáp nhập. Tháng 02/1976, Nghị định của Hội đồng Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam đã chính thức đặt tên tỉnh Đồng Tháp.
Đồng Tháp thời kỳ phong kiến
Đồng Tháp xưa kia nguyên nằm trong vùng đất đai rộng lớn, phì nhiêu do các lưu dân người Việt ở phía Bắc vào khai phá lập nghiệp hình thành nên các vùng dân cư. Cùng với công cuộc Nam tiến của các dòng di dân tự nhiên, các Chúa Nguyễn cũng dần xác lập chủ quyền và thiết đặt bộ máy cai trị.
Sử chép: Buổi quốc sơ, tùy đất mà đặt kho (gọi là khố trường), kho đặt ở đâu lấy tên đất ở đó để thu chứa tiền thóc sản vật. Chúa thấy Gia Định khi đó đất rộng cho lập thành 09 khố trường biệt nạp gồm Quy An, Quy Hóa, Cảnh Dương, Thiên Mụ, Quản Thảo, Hoàng Lạp, Tam Lạch, Bả Canh, Tân Thịnh. Trong đó, khố trường Bả Canh (từ năm 1732 thuộc châu Định Viễn) nay là vùng đất phía Bắc sông Tiền tỉnh Đồng Tháp.
Năm 1757, Võ vương Nguyễn Phước Khoát mở mang thêm đất Tầm Phong Long nằm giữa sông Tiền và sông Hậu, giao cho Nguyễn Cư Trinh lập ba đạo: Châu Đốc (ở Hậu Giang), Tân Châu (ở Tiền Giang) và Đông Khẩu (xứ Sa Đéc) đều thuộc dinh Long Hồ. Trong đó, đạo Đông Khẩu nay thuộc vùng đất phía Nam sông Tiền tỉnh Đồng Tháp.
Đến triều Nguyễn, ban đầu vùng đất nay thuộc Đồng Tháp nằm trên đất phủ Định Viễn trấn Vĩnh Thanh và phủ Kiến An trấn Định Tường. Năm 1832, vua Minh Mạng thực thi công cuộc cải cách hành chính rộng lớn, thành lập 06 tỉnh tại Nam kỳ (gọi là Nam kỳ lục tỉnh) gồm: Biên Hòa, Gia Định, Định Tường, Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên. Trong đó, Đồng Tháp thuộc các huyện Vĩnh An phủ Tân Thành, huyện Đông Xuyên phủ Tuy Biên (tỉnh An Giang) và huyện Kiến Đăng phủ Kiến An (tỉnh Định Tường). Đến cuối đời vua Tự Đức, trước khi có sự can thiệp của Pháp, vùng đất Đồng Tháp ngày nay chủ yếu nằm trong các huyện: An Xuyên, Đông Xuyên, Vĩnh An (tỉnh An Giang) và các huyện Kiến Đăng, Kiến Phong (tỉnh Định Tường).
Đồng Tháp thời kỳ Pháp thuộc
Trước khi có sự can thiệp của thực dân Pháp, Nam Kỳ gồm có 06 tỉnh là Biên Hòa, Gia Định, Định Tường (miền Đông) và An Giang, Vĩnh Long, Hà Tiên (miền Tây). Năm 1862, bằng Hòa ước ký với triều đình Huế, thực dân Pháp chiếm 03 tỉnh miền Đông và bắt tay vào việc tổ chức bộ máy cai trị bằng cách xóa bỏ các phủ huyện cũ dưới triều Nguyễn lập thành các đơn vị hành chính mới gọi là Khu Thanh tra (Inspection). Năm 1867, sau khi tiếp tục chiếm 03 tỉnh miền Tây (Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên), thực dân Pháp cũng đặt các tỉnh này dưới chế độ cai trị như các tỉnh miền Đông.
Năm 1870, toàn bộ Nam kỳ có 25 Khu Thanh tra, đến năm 1871 rút xuống còn 18 khu. Trong đó, địa giới tỉnh Đồng Tháp ngày nay nằm chủ yếu trong Khu thanh tra Sa Đéc gồm 03 huyện: Vĩnh An, An Xuyên, Đông Xuyên. Năm 1876, khu thanh tra Sa Đéc đổi thành hạt tham biện Sa Đéc thuộc khu hành chính Vĩnh Long - 01 trong 04 khu hành chính lớn của Nam Kỳ. Theo Nghị định ngày 20/12/1899 của Toàn quyền Đông Dương kể từ ngày 01/01/1900, các khu hành chính tại Nam kỳ thống nhất gọi là “tỉnh” (province). Lúc này Sa Đéc là 01 trong 20 tỉnh của Nam kỳ.
Năm 1913, bằng Nghị định của Toàn quyền Đông Dương, tỉnh Sa Đéc được sáp nhập vào tỉnh Vĩnh Long đồng thời thành lập thêm quận Cao Lãnh. Năm 1916, tỉnh Sa Đéc được chia thành 03 quận: Châu Thành (tỉnh lỵ), Lai Vung và Cao Lãnh. Năm 1924, Toàn quyền Đông Dương lại ban hành Nghị định tách tỉnh Sa Đéc ra khỏi tỉnh Vĩnh Long thành 01 tỉnh độc lập; đồng thời, nâng đồn hành chính Cao Lãnh thành 01 Đại lý hành chính (Délégation administrative) vào năm 1925.
Cho đến tháng 8/1945, địa giới hành chính tỉnh Đồng Tháp chủ yếu nằm trong tỉnh Sa Đéc gồm 03 quận: Châu Thành, Lai Vung, Cao Lãnh (phía Nam sông Tiền) và một phần các tỉnh: Châu Đốc, Long Xuyên (phía Bắc sông Tiền).
Đồng Tháp thời kỳ 1945 - 1975
Sau Cách mạng Tháng Tám năm 1945, tỉnh Sa Đéc thuộc Chiến khu 8 miền Trung Nam Bộ. Ngày 12/9/1947, theo Chỉ thị của Uỷ ban kháng chiến hành chính Nam Bộ thành lập tỉnh Long Châu Tiền trên cơ sở một phần các tỉnh Châu Đốc và Long Xuyên gồm 05 quận: Tân Châu, Hồng Ngự, Chợ Mới, Châu Phú B, Lấp Vò. Năm 1950, tỉnh Đồng Tháp Mười được thành lập từ 29 xã của các huyện: Cai Lậy, Cái Bè (tỉnh Mỹ Tho); Cao Lãnh (tỉnh Sa Đéc) và Mộc Hóa (tỉnh Tân An). Năm 1951, tỉnh Long Châu Tiền sáp nhập với tỉnh Sa Đéc thành tỉnh Long Châu Sa. Tỉnh Long Châu Sa tồn tại cho đến năm 1954 bị xóa bỏ để khôi phục lại các tỉnh: Châu Đốc, Long Xuyên, Sa Đéc như cũ.
Sau Hiệp định Giơ-ne-vơ 1954, đất nước tạm thời bị chia cắt làm 02 miền lấy Vĩ tuyến 17 tại Quảng Trị làm ranh giới. Địa giới từ Vĩ tuyến 17 trở vào Nam thuộc quản lý của chính quyền Việt Nam Cộng hòa, tỉnh Sa Đéc lúc này thuộc Tây Nam phần. Tháng 02/1956, Chính quyền Việt Nam Cộng hòa thành lập tỉnh Phong Thạnh từ một phần các tỉnh: Châu Đốc (quận Hồng Ngự), Long Xuyên (quận Phong Thạnh Thượng và tổng An Bình), Sa Đéc (quận Cao Lãnh). Tháng 10/1956, Tổng thống Việt Nam Cộng hòa lại ban hành Sắc lệnh về việc thay đổi địa giới và tên một số tỉnh và tỉnh lỵ tại miền Nam Việt Nam, theo đó tỉnh Sa Đéc sáp nhập vào Vĩnh Long thành tỉnh Vĩnh Long, tỉnh Phong Thạnh đổi tên thành tỉnh Kiến Phong. Năm 1966, tỉnh Sa Đéc được tái lập trên cơ sở tách ra từ tỉnh Vĩnh Long.
Đồng Tháp sau 30/4/1975 đến nay
Ngày 20/9/1975, Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Lao động Việt Nam ban hành Nghị quyết số 245-NQ/TW về việc bỏ khu, hợp tỉnh trong toàn quốc. Theo Nghị quyết này, dự kiến hợp nhất các tỉnh cũ thành 21 tỉnh mới trong toàn quốc, trong đó 03 tỉnh: Long Châu Tiền, Sa Đéc, Kiến Tường được dự kiến sáp nhập thành 01 tỉnh mới. Tuy nhiên, sau khi cân nhắc tình hình thực tế ở miền Nam, Bộ Chính trị đã quyết định điều chỉnh lại việc hợp nhất một số tỉnh từ Khu 6 trở vào, trong đó tỉnh Sa Đéc và tỉnh Kiến Phong cũ được hợp nhất. Trên cơ sở đó, tháng 02/1976, bằng Nghị định của Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam, tỉnh Đồng Tháp chính thức được thành lập từ việc hợp nhất 02 tỉnh Sa Đéc và Kiến Phong.
Năm 1976, khi mới thành lập tỉnh Đồng Tháp gồm 01 thị xã Sa Đéc (tỉnh lỵ) và 05 huyện: Cao Lãnh, Tam Nông, Hồng Ngự, Lấp Vò, Châu Thành với tổng số 79 xã và 02 thị trấn.
Đến năm 1994, nhằm mục tiêu đẩy mạnh phát triển vùng Đồng Tháp Mười đầy tiềm năng, trung tâm tỉnh lỵ được dời về Cao Lãnh. Được sự đầu tư của Trung ương, nỗ lực của Đảng bộ, chính quyền và nhân dân địa phương cùng chung tay góp sức, thị xã Cao Lãnh không ngừng phát triển và trở thành thành phố trực thuộc tỉnh vào năm 2007 (đô thị loại II vào năm 2020).
Bên cạnh đó, thị xã Sa Đéc trở thành thành phố trực thuộc tỉnh vào năm 2013 (đô thị loại II vào năm 2018); thị xã Hồng Ngự được thành lập vào năm 2008 (đô thị loại III vào năm 2018) và trở thành thành phố trực thuộc tỉnh vào năm 2020.
Đồng Tháp là địa phương đầu tiên trong khu vực Đồng bằng sông Cửu Long có 03 thành phố trực thuộc tỉnh (hiện tại có thêm tỉnh Kiên Giang đạt được điều này).